Concesso in licenza nel 1848. Le donazioni di terreni in Alabama, Mississippi e Kentucky decise dal Congresso il 20 settembre 1850 a Mobile e Ohio furono le prime in assoluto nel continente americano! La prima sezione di Mobile-Citronelle, Ala. entrò in funzione nel 1852, la linea principale di 472 miglia Mobile, Ala fu completamente aperta. a Columbus, Ky. (a proposito di un puro treno merci) nel 1861. Oltre 100 locomotive e oltre 4.000 carri circolavano qui verso la fine del secolo. Dal 1896 fu pianificata un’altra via principale da Columbus, Miss. in Florida. Dal 1901 il Southern Ry. Provò a rilevare Mobile & Ohio. Tuttavia, la fusione prevista nel 1902 fallì a causa dell’opposizione del governatore dello stato del Mississippi, l’M & O rimase formalmente indipendente. Nella Grande Depressione del 1932, alla fine crollò sotto il peso dei suoi debiti. Nel 1940 finalmente venne venduto il Southern Ry.;la sua quota di maggioranza nel Golfo, Mobile e Northern RR, che poi si è fusa con M&O per formare la Gulf, Mobile e Ohio RR. Si fuse con l’Illinois Centrale nel 1972 per formare l’Illinois Central Gulf RR (una ferrovia abbastanza formidabile con quasi 10.000 miglia di rete), che alla fine fu acquisita dal Canadian National Ry nel 1998. Per eliminare i licenziamenti, tuttavia, la maggior parte delle ex linee M&O erano già state vendute ad altre compagnie ferroviarie nel 1996.