Fondata nel 1846 per costruire la prima ferrovia ad attraversare lo stato del Missouri. La Hannibal & St. Joseph RR è stata anche la prima compagnia ferroviaria statunitense a utilizzare vagoni postali per smistare le lettere. A St. Joseph sul fiume Missouri, la posta è stata quindi consegnata al Pony Express per la successiva consegna. Acquistata nel 1883 dai potenti Chicago, Burlington & Quincy RR.