Fondata a Milano nel 1899 da Cesare Isotta e Vincenzo Fraschini. Primo assemblaggio e vendita di veicoli Renault, nel 1903 arrivò il primo modello proprio, nel 1905 l’auto da corsa Tipo D con una cilindrata fantastica di 17 litri. Nel 1907, IF fu rilevata per un breve periodo dalla casa automobilistica francese di lusso Lorraine-Dietrich. Nel 1908 Vincenzo Trucco vinse la leggendaria Targa Florio su una Tipo D in Sicilia, una delle gare automobilistiche più importanti al mondo. Durante la prima guerra mondiale IF produsse motori per aeromobili, e poi nel 1919 il Tipo 8 si dedicò alla produzione di carrozzerie di lusso con grandi motori in linea a 8 cilindri. IF ha guadagnato una reputazione come produttore di veicoli di alta qualità ed è stato generalmente considerato la controparte italiana di Rolls-Royce e Hispano Suiza. IF era una delle 10 maggiori case automobilistiche al mondo. Il Tipo 8 e i suoi successori sono diventati popolari, specialmente tra la classe superiore negli Stati Uniti. Tra i clienti vi furono Rudolph Valentino e Greta Garbo. Un altro cliente importante era il Vaticano, e ciò che era particolarmente ironico: Henry Ford possedeva anche un Tipo 8 in privato. Nonostante questi successi, la produzione di automobili fu sorprendentemente interrotta nel 1936 a favore della costruzione di camion per l’esercito italiano, di filobus da motori aeronautici e pistole antiaeree (su licenza del costruttore di armi svizzero Oerlikon). Lo stabilimento fu trasferito da Milano a Saronno nel 1944 e non fu quasi danneggiato durante la guerra. Già nel 1948 poteva essere presentata una lussuosa berlina a quattro porte con motore posteriore V-8 sviluppata nei due anni precedenti, che tuttavia si rivelò troppo costosa e non poté andare oltre la produzione pre-serie. Nel 1955, IF fu fusa con il produttore di motori con sede a Milano Breda; oltre ai motori industriali e marini, furono costruiti anche filobus (ad esempio per la società di trasporti di Milano). Negli anni ’80, Isotta Fraschini Motori S.p.A. viene rilevata dal produttore di motori marini Trieste Fincantieri.