Il primo tratto ferroviario fu aperto il 1º ottobre 1855 come diramazione della Torino – Cuneo che da Cavallermaggiore giungesse fino a Bra.

Attorno alla metà degli anni sessanta del XIX secolo si decise di proseguire la linea per collegarla ad Alessandria. I lavori partirono da Cantalupo, stazione della linea Alessandria–Acqui, in direzione di Bra. Si raggiunse Nizza Monferrato il 13 ottobre 1864, mentre il tronco che da questa cittadina arrivava fino a Canelli fu aperto il 25 febbraio 1865. Il 26 maggio dello stesso anno, aperto all’esercizio il tronco fra Canelli e Bra, che completava l’itinerario prestabilito avvenne l’inaugurazione ufficiale con grandi festeggiamenti.

La linea fu in origine gestita da Strade Ferrate dello Stato Piemontese. Dal 1865 fu presa in gestione dalla Società per le Ferrovie dell’Alta Italia e dal 1885 fu gestita da Rete Mediterranea. A seguito della nazionalizzazione delle ferrovie, tra il 1905 e il 1906 la linea venne incorporata nella rete statale e l’esercizio fu assunto dalle Ferrovie dello Stato. All’inizio degli anni duemila, la gestione della linea passò in carico a Rete Ferroviaria Italiana.